Quando se trata de doenças genéticas, como síndrome de Down, de Edwards e de Klinefelter, a “culpa”, geralmente, recai sobre a mãe. Já os homens, capazes de se reproduzirem até o resto de suas vidas, parecem não contribuir em nada que seja negativo para o surgimento de doenças genéticas. Entretanto, isso é um grande mito!
A revista Human Molecular Genetics de setembro deste ano (2016) publicou dados que começam a desfazer esse antigo mito, indicando que a idade do pai tem sim uma influência ainda maior do que a idade da mãe, principalmente em relação a distúrbios psiquiátricos e cognitivos, como por exemplo, a esquizofrenia, o transtorno bipolar, o autismo e o déficit intelectual.
Para elucidar os mecanismos de transmissão de doenças genéticas, foi investigada a correlação da metilação do DNA dos espermatozoides com a idade paterna e o seu impacto sobre o epigenoma da descendência.
Para isso, um estudo utilizou sêmen de 162 doadores e 191 amostras de células de sangue de cordão umbilical fetal de crianças nascidas destas amostras de sêmen (concebidas por FIV ou ICSI). Níveis de metilação de nove genes escolhidos foram quantificados por pirosequenciamento (método de sequenciamento de DNA) no DNA dos espermatozoides dos 162 doadores e nas 191 amostras de células de cordão umbilical fetal de crianças.
Quatro genes mostraram uma correlação negativa significativa entre metilação de espermatozoides e idade paterna. Para FOXK1 e KCNA7, o efeito de idade no epigenoma dos espermatozoides foi replicado num grupo independente de 188 amostras de sêmen.
Para FOXK1, idade paterna também foi significativamente correlacionada com a metilação das células de cordão umbilical fetal. O pirosequenciamento alelo-específico permitiu distinguir entre alelos maternos e paternos em amostras de células de cordão umbilical fetal. Surpreendentemente a metilação de células de cordão umbilical fetal do alelo paterno FOXK1 foi negativamente correlacionada com a idade paterna, enquanto que o alelo materno não foi afetado pela idade materna!
Além disso, outro estudo mostrou que a incidência do problema é maior entre filhos de mulheres jovens (adolescentes) e de homens mais velhos. Interessantemente alguns trabalhos mostram que o risco de o filho desenvolver o problema também aumentou de acordo com a disparidade entre as idades maternas e paternas. As taxas foram maiores quando a diferença era de dez anos ou mais entre o casal (somente quando o homem é mais velho do que a mulher).
Desde que a duplicação de FOXK1 foi associada ao autismo, foi estudado também a metilação de FOXK1 no sangue em 74 crianças com autismo e 41 controles pareados por idade. O promotor FOXK1 mostrou uma tendência para desmetilação acelerada no grupo com autismo.
Experimentos com a técnica de luciferase revelaram que a metilação da FOXK1 influencia a expressão gênica. Coletivamente, nesse estudo demonstrou-se que relacionadas com a idade alterações de metilação de DNA nos espermatozoides podem ser transmitidas à geração seguinte e podem contribuir para o risco aumentado de doença nos filhos de pais mais velhos. Pois, foi já foi demostrado na literatura que um pai de 20 anos transmite em média 25 mutações para sues filhos, já no caso de um pai de 40 anos, esse número passa para 65 mutações.
Os autores explicam que o risco maior de autismo associado aos pais com mais de 50 anos ressalta a ideia de que mutações genéticas nos espermatozoides aumentam progressivamente e paralelamente ao aumento da idade do homem. Pois as mulheres nascem com todos os óvulos que vão carregar ao longo da vida toda, já os homens produzem espermatozoides durante a vida inteira. Assim, aos 40 e 50 anos, terão ocorrido, respectivamente, 660 e 800 divisões celulares. Nesse processo, com as células envelhecidas, pode haver erros nas cópias do DNA, o que aumenta os riscos de surgirem mutações e estas serem transmitidas aos filhos.
Atualmente, estão cada vez mais fortes as evidências da conexão entre a idade do pai e a esquizofrenia, o autismo e problemas de cognição nos filhos. Há alguns anos acreditava-se que apenas a idade materna era importante ou mais importante. Na verdade pode ser até o contrário, pois se considerarmos que homens mais velhos acumulam mais mutações no desenvolvimento dos espermatozoides, esses erros podem aumentar o risco de problemas nos filhos, que podem herdar as mutações para as próximas gerações.
Baseado no artigo Cientifico Paternal age effects on sperm FOXK1 and KCNA7 methylation and transmission into the next generation publicado na Revista Human molecular genetics, em setembro de 2016.
